Alice a survécu à l'effroyable cauchemar qui a dévasté le complexe scientifique ultra secret d'Umbrella Corporation, mais elle n'est pas la seule à en être ressortie. Un virus mortel s'est abattu sur Raccoon City et rien ne semble pouvoir l'endiguer. Avec un groupe de survivants, Alice va tenter de résoudre les énigmes et faire face à une force maléfique, Némésis, ennemi absolu lancé sur leurs traces. Son but : éliminer toute vie. Cette fois, s'échapper ne suffira pas, il va falloir l'affronter...