A 66 ans, Warren Schmidt prend sa retraite. Pour lui, c'est la fin d'une époque. Le brusque décès de sa femme quelques semaines plus tard achève de lui faire perdre tous ses repères. Déboussolé, il prend la route vers le lointain Nebraska où son unique fille prépare son mariage. La route est longue, pleine de rencontres imprévues et de souvenirs. Pour se confier, Warren n'a plus qu'une seule personne : un petit Tanzanien qu'il parraine pour 22 dollars par mois et à qui il envoie de longues lettres émouvantes et lucides...